신경섬유종 1형 약물치료 가능성 확인

핵심 요약

2025년 12월 26일 서울아산병원 의학유전학센터 이범희 교수·김소영 연구원팀은 넌센스(nonsense) 돌연변이를 가진 신경섬유종 1형(NF1) 환자 유래 피부세포에 아탈루렌(Ataluren)을 처리한 결과 일부 세포에서 종양 관련 신호(RAS·ERK) 감소를 확인해 약물치료 가능성을 처음으로 제시했다. 연구에는 한국인 NF1 환자 22명의 섬유아세포가 사용됐고, 약 24%의 세포에서 생체표지자 변화와 신호 억제가 관찰됐다. 또한 AMPD3와 TGFBR3가 약효 모니터링 바이오마커 후보로 제시됐고, AMPD3 억제가 슈반 세포의 증식 억제와 세포사멸 증가를 유도해 치료 표적으로서의 가능성도 확인됐다.

핵심 사실

연구기관: 서울아산병원 의학유전학센터(연구책임자 이범희 교수, 연구원 김소영).
대상·방법: 넌센스 돌연변이를 가진 한국인 NF1 환자 22명으로부터 섬유아세포를 확보해 in vitro에서 아탈루렌 처리 후 신호 및 전사체(profiling)를 분석.
주요 결과: 전체 세포 중 약 24%에서 RAS 및 ERK 신호의 비정상적 과활성화가 감소해 뉴로파이브로민 기능이 부분 회복된 징후 관찰.
바이오마커: 아탈루렌 반응 세포에서는 혈액 기준 AMPD3와 TGFBR3 단백질 농도가 감소해 약효 모니터링 후보로 제시.
신규 표적: AMPD3 억제는 환자 유래 슈반 세포에서 ERK 신호 저하, 세포 증식 억제 및 세포사멸 증가를 보여 치료 표적 가능성 확인.
임상적 함의: NF1 환자의 약 30%는 넌센스 돌연변이를 보유한다는 기존 통계(유전학적 비율)를 재확인하며, 일부 환자에서 아탈루렌 적용이 타당함을 실험적으로 제시.
지원·게재: 휴먼스케이프의 레어노트 플랫폼 지원을 받아 수행됐고 결과는 학술지 MedComm 최신호에 게재.

사건 배경

신경섬유종 1형(NF1)은 NF1 유전자 결손 또는 기능저하로 뉴로파이브로민 단백질이 부족해지는 질환으로, 신경계·피부·뼈 등 여러 장기에서 종양과 발육 이상을 유발한다. 뉴로파이브로민은 RAS-MEK-ERK 신호를 억제해 세포증식을 통제하는 역할을 하는데, 넌센스 돌연변이가 있으면 조기 종료 신호로 단백질 생성이 중단된다. 넌센스 돌연변이는 NF1 환자 집단에서 약 30%를 차지하는 것으로 알려져 있어, 넌센스 특이 치료법 개발은 환자군의 상당 비율에 직접적 영향을 미친다.

아탈루렌은 원래 유전성 질환에서 넌센스 돌연변이로 인한 조기종결을 ‘건너뛰게’ 하여 단백질 합성을 일부 회복시키는 약물로 개발·사용되어 왔다. 다만 NF1처럼 RAS 신호 과활성화가 핵심 병태인 질환에서 아탈루렌의 효능은 기존에 임상적·실험적으로 명확히 증명되지 않았다. 이번 연구는 환자 유래 세포를 이용해 약물 반응성을 직접 평가함으로써 ‘약물 재포지셔닝(repositioning)’ 가능성을 탐색한 첫 사례에 해당한다.

주요 사건

연구팀은 22명의 넌센스 돌연변이 NF1 환자에게서 피부 유래 섬유아세포를 분리해 아탈루렌을 처리했다. 처리 후 측정에서 전체 세포 집단의 약 24%가 RAS·ERK 신호 강도의 유의한 감소를 보였고, 이는 뉴로파이브로민의 기능이 부분적으로 회복되었음을 시사한다. 반응을 보인 세포와 보이지 않은 세포를 전사체 수준에서 비교 분석해 반응과 연관된 분자적 표지자를 탐색했다.

전사체·단백질 분석 결과, 아탈루렌에 반응하는 세포에서는 AMPD3와 TGFBR3 단백질이 혈중 수준에서 감소하는 패턴이 관찰됐다. 연구팀은 이 두 단백질을 약효 모니터링 바이오마커 후보로 제시하며, 향후 환자 기반 임상시험에서 반응군 선별과 약효 추적에 활용할 수 있음을 제안했다.

추가 실험에서 AMPD3를 직접 억제하자 환자 유래 슈반 세포에서 ERK 신호가 줄어들고 세포 증식은 억제되며 세포사멸(아폽토시스)은 증가했다. 이 결과는 AMPD3가 NF1 관련 종양 세포 성장에 기여할 가능성을 보여주며, 향후 약물 타깃 발굴로 이어질 수 있음을 시사한다.

분석 및 의미

첫째, 본 연구는 넌센스 돌연변이를 표적으로 한 약물치료의 ‘기초 근거’를 제공했다는 점에서 의의가 크다. NF1 환자의 상당 부분이 넌센스 변이를 갖는 점을 고려하면, 아탈루렌과 같은 넌센스 리딩스루(read-through) 약물은 특정 환자군에 실질적 치료 옵션을 추가할 수 있다. 다만 in vitro 결과가 곧바로 임상적 효과로 연결되는 것은 아니며, 전신 약동학·안전성·조직 특이적 전달 문제를 검증할 임상시험이 필요하다.

둘째, AMPD3와 TGFBR3의 혈중 변화는 치료 반응 모니터링을 위한 비침습적 바이오마커 후보로서 임상 적용 가능성을 열어준다. 바이오마커가 확보되면 임상시험에서 반응성 예측과 약효 추적의 효율이 높아져 소수 환자군 대상 맞춤형 임상 설계가 수월해진다.

셋째, AMPD3가 치료 표적으로서 확인된 점은 NF1 치료 전략을 확장할 수 있는 출발점이다. 현재 NF1 관련 약물 개발은 RAS 경로 하위의 MEK 억제제 등 신호경로 차단에 치중해 있는데, AMPD3 표적화는 다른 기전의 치료법을 제공할 수 있다. 다만 안전성·특이성·약물화 가능성 등 추가 검증이 필요하다.

비교 및 데이터

항목	값
NF1에서 넌센스 돌연변이 비율	약 30%
연구에 사용된 환자 수	22명(한국인, 섬유아세포 채취)
아탈루렌 반응 세포 비율	약 24%

주요 수치 비교: 기존 유전학 통계와 본 연구 결과 요약.

위 표는 기존 유전학적 분포(넌센스 변이 약 30%)와 본 연구에서의 반응률(세포 수준 약 24%)을 대조해 보여준다. 중요한 점은 ‘환자 기반 세포 실험’에서 일부 세포군만 반응을 보였다는 사실로, 이는 환자 내·간 이질성(heterogeneity)과 조직 특이적 약물 반응을 반영한다. 따라서 임상 적용을 위해서는 환자 선별 기준과 약물 투여 방식에 대한 추가 연구가 필요하다.

반응 및 인용

연구팀과 관련 기관의 공식적 발언은 연구의 의미와 한계를 함께 제시했다.

“이번 연구를 통해 일부 NF1 환자에서 아탈루렌의 치료 가능성을 확인했다. 넌센스 변이를 가진 환자에 대한 맞춤 치료 전략 마련에 기여할 수 있을 것”

이범희 교수, 서울아산병원 의학유전학센터(연구책임자)

“아탈루렌 반응과 연관된 혈중 바이오마커(AMPD3, TGFBR3)를 제시해 향후 임상시험에서 환자 선별과 약효 모니터링에 활용될 수 있다.”

김소영 연구원, 연구팀

“이번 결과는 초기 단계의 실험 증거이며, 전임상·임상 연구를 통해 안전성과 유효성을 검증해야 한다.”

서울아산병원 보도자료(공식)

보조 모듈

용어/방법론

넌센스 돌연변이(nonsense mutation)는 유전자 코드 내에서 조기 종결 신호(stop codon)를 생성해 단백질 전합성을 중단시키는 변이다. 아탈루렌(Ataluren)은 넌센스 돌연변이로 인한 조기종결을 ‘읽어넘겨(read-through)’ 단백질 합성을 회복시키는 기전을 갖는다. 섬유아세포는 피부·근막 등 결합조직을 구성하는 세포로, 환자 유래 섬유아세포를 이용한 in vitro 실험은 유전적 배경을 보존한 상태에서 약물 반응을 평가할 수 있다. AMPD3와 TGFBR3는 본 연구에서 약효 반응과 연관된 단백질로 발견되었으며, 임상 바이오마커로 사용되려면 민감도·특이성 검증이 필요하다.

불확실한 부분

세포 수준의 반응(약 24%)이 실제 환자 수준의 임상적 효과로 이어질지 여부는 확인되지 않았다.
아탈루렌의 체내 전달성·조직 특이성·장기 안전성 등은 본 연구에서 검증되지 않았다.
AMPD3·TGFBR3의 혈중 감소가 임상적 예후 개선과 직접적으로 연관되는지 여부는 추가 연구가 필요하다.

총평

이번 연구는 넌센스 돌연변이를 가진 NF1 환자 집단에서 아탈루렌이 일부 세포 수준에서 뉴로파이브로민 기능 회복 신호와 종양 신호 억제를 유도할 수 있음을 최초로 보여준 점에서 의의가 있다. 특히 혈중 바이오마커 후보와 AMPD3의 잠재적 치료 타깃 제시는 향후 맞춤형 임상시험 설계의 출발점을 제공한다.

다만 현재 증거는 in vitro 실험에 기반한 초기 단계 결과로, 전임상 동물모델과 인간 대상 임상시험을 통해 안전성·유효성을 엄격히 검증해야 한다. 연구 결과는 환자 선별 기준과 바이오마커 활용법을 정교화할 경우 NF1 치료 패러다임을 확장할 수 있는 실마리를 제공한다.