SGLT2억제제, 당뇨병치료제(TZD) 부작용도 완화…병용요법 근거 탄탄해졌다

핵심 요약

고려대안암병원 등 국내 연구진이 6주간의 고지방식이 유도 비만 동물실험에서 TZD(티아졸리딘디온) 단독 투여로 촉발되는 지방조직 내 혈관 누수와 조직 수분 증가가 SGLT2억제제 병용으로 유의하게 완화된다는 결과를 발표했다. 연구는 TZD가 VEGF 신호를 활성화해 VE-cadherin 발현을 떨어뜨리는 기전을 규명했고, SGLT2억제제는 이를 억제해 혈관 장벽을 보존하는 효과를 보였다. 해당 연구는 한국연구재단 지원으로 수행돼 국제학술지 Diabetes, Obesity and Metabolism 2026년 2월호에 게재되었고 커버 이미지로도 선정됐다.

핵심 사실

• 연구진: 고려대안암병원 내분비내과 김남훈 교수팀, 삼성서울병원 내분비대사내과 김지윤 교수, 고려대학교 의과학과 장혜민 박사과정생이 공동 수행.
• 실험설계: 고지방식이로 유도한 비만 동물모델을 대조군·TZD 단독군·TZD+SGLT2 억제제 병용군으로 나눠 6주간 약물 투여 후 분석.
• 분석항목: 체중·체지방량·백색지방조직의 수분 함량·혈관 투과성·VEGF-A·VEGFR2·VE-cadherin 발현 등을 비교.
• 주요결과: TZD 단독군에서 지방조직 혈관 누수와 조직 수분이 증가해 체중·지방량이 유의하게 상승함을 확인.
• 기전 규명: TZD는 지방조직에서 VEGF-A·VEGFR2 신호를 활성화시키고 VE-cadherin 발현을 감소시켜 혈관 장벽을 약화시킴.
• 병용 효과: SGLT2억제제 병용군에서는 VEGF 신호 억제와 VE-cadherin 보존이 관찰돼 혈관 누수와 조직 수분 증가가 유의하게 감소.
• 학술성과: 연구는 Diabetes, Obesity and Metabolism 2026년 2월호에 게재되었고 커버 이미지로 선정됨(한국연구재단 우수신진연구사업 지원).

사건 배경

TZD 계열 약물은 인슐린 저항성을 개선하는 효과가 뛰어나 2형 당뇨병 치료에서 유용하지만, 체중 증가와 말초 부종·심부종 위험 증가는 임상적 제약으로 지적돼왔다. 특히 환자에서 관찰되는 체액 저류의 정확한 발생 기전은 충분히 규명되지 않아 처방을 망설이게 하는 요인이었다. 한편 SGLT2 억제제는 신장에서 포도당 재흡수를 억제해 혈당을 낮추는 동시에 이뇨 효과와 체중 감소 효과가 보고되며 심혈관계·신장 보호 효과가 주목받아 왔다. 최근 연구들은 SGLT2억제제가 단순 이뇨 이상으로 혈관·대사 기능에 직접적인 영향을 줄 가능성을 제시해 왔다.

국내 연구진은 이런 맥락에서 TZD의 부종 유발 기전을 지방조직의 혈관 투과성 변화 관점에서 재검토했다. 기존 연구에서는 전신적 체액 분포나 심장·신장 기능 변화 등 다양한 요인이 제시됐으나, 지방조직 국소의 혈관 내피세포 변화를 중심으로 한 기전적 증거는 제한적이었다. 이번 연구는 동물모델을 통해 지방조직 수준에서의 분자적·조직학적 변화를 정밀하게 비교함으로써 이 공백을 메우려 했다.

주요 사건

연구팀은 고지방식이로 유도된 비만 동물에 대해 TZD 단독군과 TZD+SGLT2억제제 병용군을 설정하고 6주간 처리한 뒤 체중과 체지방량 변화를 측정했다. TZD 단독군에서는 체중 및 지방량의 유의한 증가와 함께 백색지방조직의 수분 함량이 상승했고, 조직 염색과 투과성 검사에서 혈관 누수가 뚜렷하게 관찰되었다. 분자 수준 분석에서는 TZD가 VEGF-A 및 VEGFR2 단백질의 활성화를 동반하며, 이에 수반해 VE-cadherin 발현이 감소하는 패턴을 보였다. VE-cadherin는 내피세포 간 결합을 유지해 혈관 장벽 기능을 담당하는 단백질로, 그 감소는 혈관 누수의 직접적 원인으로 해석됐다.

반면 SGLT2억제제를 병용한 군에서는 VEGF 신호의 억제와 VE-cadherin 발현 보존이 관찰되며 혈관 장벽 기능이 부분적으로 회복됐다. 이로 인해 병용군에서는 조직 수분 증가와 혈관 누수가 유의하게 감소했고, 체중·지방량의 증가 폭도 줄어드는 결과를 보였다. 연구진은 이러한 결과를 근거로 SGLT2억제제가 단순한 이뇨 작용 외에 지방조직 내 혈관 내피세포의 안정성을 유지하는 작용을 통해 TZD의 부작용을 완화할 수 있음을 제시했다.

이번 연구는 TZD로 유발되는 부종이 지방조직의 혈관 투과성 증가와 밀접한 관련이 있음을 보여준다. SGLT2억제제와의 병합치료는 TZD 치료의 한계를 보완할 수 있는 과학적 근거를 제공한다.

김남훈 교수(고려대안암병원 내분비내과)

분석 및 의미

이번 연구 결과는 임상적 의사결정에 즉각적인 변화를 요구하기보다는 병용요법의 안전성과 유효성을 뒷받침하는 기전적 근거를 강화했다는 데 의의가 크다. 특히 TZD가 지방조직에서 VEGF 경로를 통해 국소적인 혈관 장벽 손상을 초래하고, 이로 인한 체액 축적이 전체 체중 증가의 중요한 구성요소임을 분자 수준에서 제시했다. SGLT2억제제의 혈관 안정화 효과는 기존의 이뇨·체중감소 관점과는 별개의 설명을 제시하며, 이 두 약제의 병용이 상호 보완적일 수 있다는 임상적 가능성을 높인다.

그러나 동물실험 결과가 바로 임상 적용으로 연결되기 위해서는 용량·투여기간·환자군별 안전성 검증이 필요하다. 예컨대 심부전이나 신기능 저하 환자에서의 장기적 심혈관·신장계 영향은 추가 연구로 확인해야 한다. 또한 VEGF 신호나 VE-cadherin 조절이 다른 조직(심장·신장·폐 등)에서는 어떤 영향을 미치는지도 면밀히 살펴야 한다. 따라서 후속 임상시험과 역학자료 검증이 필수적이다.

국내외 가이드라인 변화 가능성도 배제할 수 없다. 만약 임상시험에서 병용요법이 체액 저류와 관련된 임상적 사건(예: 입원성 울혈성 심부전)을 줄이는 것으로 확인된다면, TZD의 활용 범위가 확대될 수 있다. 반대로 예상치 못한 부작용이 확인되면 병용전략은 신중히 재평가될 것이다.

비교 및 데이터

위 표는 논문에서 보고한 주요 비교 결과를 요약한 것으로, 정량적 수치는 원문 실험 데이터에 기반한다. 전반적으로 TZD 단독 투여는 혈관 누수와 조직 수분 증가를 동반했고, SGLT2억제제 병용 시 이러한 지표들이 개선되는 패턴을 확인했다. 다만 표의 ‘감소’·’증가’ 표기는 통계적 유의성을 전제로 한 질적 요약임을 유의해야 한다.

반응 및 인용

연구 결과 발표 후 연구진과 학계 일부는 병용요법의 기전적 근거가 보강되었다고 평가하는 반면, 임상 적용을 위해 추가 데이터가 필요하다는 견해도 표명했다.

동물모델에서의 기전 규명은 매우 중요한 출발점이다. 다만 사람에서의 약물 상호작용과 장기 안전성은 별도의 무작위시험으로 확인돼야 한다.

김지윤 교수(삼성서울병원 내분비대사내과)

이번 연구는 SGLT2억제제가 혈관내피 안정화에 관여할 수 있다는 흥미로운 증거를 제시한다. 향후 인체 조직·임상지표에서의 재현성이 관건이다.

장혜민 박사과정생(고려대학교 의과학과)

불확실한 부분

• 본 연구는 동물모델에 기반하므로 사람 대상에서 동일한 효과와 안전성이 보장되는지는 확인되지 않았다.
• 사용된 약물 용량과 투여기간이 임상에서의 표준 처방과 차이가 있을 수 있어 직접 비교에는 한계가 있다.
• VEGF-VEGFR2-VE-cadherin 경로 외에 다른 신호 경로가 부종 완화에 기여했을 가능성은 완전히 배제되지 않는다.
• 장기 투여 시 심혈관·신장계에 미치는 영향과 잠재적 상호작용은 추가 연구가 필요하다.

총평

이번 연구는 TZD 사용의 한계로 지적돼 온 체액 저류의 핵심 메커니즘을 지방조직 수준에서 분자적으로 규명하고, SGLT2억제제가 이를 완화할 수 있음을 실험적으로 입증했다는 점에서 의미가 크다. 이는 TZD와 SGLT2억제제의 병용요법에 대한 기전적 신뢰도를 높여 향후 임상시험 설계와 처방 전략에 중요한 단서를 제공할 수 있다.

그러나 연구는 동물실험 단계에 머물러 있어 임상 적용 전에는 무작위 대조 임상시험을 통한 안전성·효과성 검증이 필요하다. 임상의들은 본 연구를 토대로 대상 환자군, 용량, 장기 안전성 등을 고려한 신중한 접근을 이어가야 한다.

출처

• 헬스경향(언론) — 연구 보도 기사(원문 링크)
• Diabetes, Obesity and Metabolism(학술지) — 2026년 2월호 게재
• 한국연구재단(공식) — 연구비 지원